Kanûnî Sultan Süleyman'ın Cezayir Beylerbeyisi Barbaros Hayrettin Paşa'şı İstanbul'a çağırması ile Akdeniz politikasında yeni bir safha başlar. 18 amirali ve kudretli donanması ile Cezayir'den İstanbul'a gelen (27 Aralık 1533) Barbaros, kaptan-ı derya tayin edildi (16 Nisan 1534).Barbaros Tunus'u fethetti (22 Ağustos 1534) ise de İmparator-Kral Charles-Quint bizzat gelerek Tunus'u Türklerden aldı (21 Temmuz 1535). Ülkenin kuzey kesimi, İspanyol nüfuzunda Araplar'da, orta ve güney kesimi ise Osmanlı'da kaldı. Ancak Barbaros ve amiralleri, İspanya ve bu devlete ait Güney İtalya topraklarını devamlı şekilde vurmaya ara vermediler. Bu arada Barbaros'un Balear Adaları seferi (Ağustos 1535), İtalya seferi (1537), büyük akisler yaptı. Venedik'ten Kiklad Adaları'nı aldı. Akdeniz'de Türk gücünü kıramadığı için hiç olmazsa makul çizgiye itemediği takdirde partiyi kaybedeceğini anlayan Charles-Quint, o zamana kadar cihan tarihinde görülmemiş büyüklükte bir armada hazırlayarak Andrea Doria idaresinde Donanma-yı Hümayun üzerine gönderdi.İki donanma en azından Akdeniz hakimiyetini kazanmak için Preveze açıklarında karşılaştı (28 Eylül 1538). En azından 120.000 insanın deniz üzerinde karşı karşıya geldiği bu çok büyük açık deniz vuruşmasında Barbaros taktik manevralarla birleşik Avrupa donanmasını perişan etti.
Charles-Quint, intikam almak üzere Andrea Doria idaresindeki armadası ile Cezayir şehrine çıkarma yaptı. Barbaroszade Hasan Bey, İmparatorun ordusunu mahvetti ve Andrea Doria'nın armadası, Preveze'deki kadar ağır bir zayiat verdi. Charles-Quint'in hayatı en büyük fedâkârlıkla kurtarıldı (24 Ekim 1541).Barbaros, 1543 yazında İmparatorun elindeki Nice kalesini fethetti ve 1543-1544 kışını Toulon'da geçirdi. Charles-Quint, Avrupa'da başlıca rakibiydi, Fransa'yı ezmekten ümidini kesti. Barbaros şan ve şeref içinde İstanbul'da öldü (4 Temmuz 1546). Fakat pek kabiliyetli öğrenciler yetiştirmişti.
Barbaros'un oğlu Hasan Paşa ve evlatlığı diğer Hasan Paşa ile arkadaşı Salih Paşa, Cezayir Beylerbeyisi olarak Kuzey Afrika'da mühim faaliyetlerde bulundular. Bu amiraller kendileri bağlı çok kudretli Cezayir Beylerbeğiliği donanması ile Batı Akdeniz'e hâkim oldular ve çok defa Atlantik'e çıktılar. Bu arada Çanakkaleli Salih Paşa, Fas Arap imparatorluğunu geçici olarak Türkiye'ye bağladı (22 Eylül 1551-Haziran 1556). Böylece Osmanlı hakimiyeti Atlantik'e ulaştı ve Cebelitarık Boğazı'nın güneyine yerleşti. İspanya'nın Kuzey Afrika'da bir iki üssü kalmıştı. Bunları, çok büyük fedâkârlıklarla elinde tutuyordu. Bu arada Barbaroszade Hasan Paşa, Cezayir'deki ikinci beylerbeyiliği sırasında Mostaganem'de İspanyolları çok ağır bir hezimete uğrattı (5 Eylül 1558).
Barbaros'un en kabiliyetli ve deha sahibi talebesi Turgut Reis ise, Güney ve Orta Tunus'u fethettikten ve Andrea Doria'ya Cerbe'de kötü bir oyun oynadıktan sonra Malta'ya çıkartma yaptı (Temmuz 1551). Sonra Saint-Jean Şövalyelerinin elindeki Trablusgarb'ı fethetti (15 Ağustos 1551). Ponza'da da düşman donanmasını vurduktan sonra (5 Ağustos 1552), Korsika adasını baştan başa fethetti (17 ağustos 1153).